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Adapté du roman Retour à Brooklyn de Hubert Selby Jr., le film suit le destin croisé de quatre personnages sombrant dans différentes formes de dépendance. Harry (Jared Leto), sa petite amie Marion (Jennifer Connelly) et son meilleur ami Tyrone (Marlon Wayans) sont piégés par l'héroïne et le rêve d'une vie meilleure. En parallèle, Sara Goldfarb (Ellen Burstyn, nommée aux Oscars pour sa performance magistrale), la mère de Harry, développe une obsession destructrice pour un jeu télévisé et les pilules amaigrissantes de type amphétamines.